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《Pharmacology & Therapeutics》基于乳腺癌的器官芯片平台研究进展
2022-07-15 64

在模拟组织异质性和重现病理微环境方面,器官芯片模型相对于传统的体内和体外模型具备明显优势,有望为抗乳腺癌药物筛选提供有效的方法。


乳腺癌在全球女性所患癌症中发病率最高。乳腺癌通常源于导管或小叶上皮细胞过度增殖,初期发展为良性肿瘤。源于导管的乳腺癌病理过程为正常上皮转化为非典型扁平上皮,继而形成非典型导管增生,然后进展为导管原位癌,最终导致浸润性导管癌和恶性乳腺癌。另一方面,小叶的乳腺癌源于正常的小叶上皮细胞发展为非典型的小叶增生,然后演变为小叶原位癌,继而发展为更具侵略性的浸润性小叶癌。另一种罕见的乳腺肿瘤,占乳腺恶性肿瘤不到1%,是由异质性引起的乳腺肉瘤。除了血管瘤,乳房中的脂肪瘤和神经肿瘤也很常见。乳腺癌的致病因素包括激素、年龄、基因突变和 DNA 修复系统的故障、化学和环境致癌物、饮食和生活方式 。虽然乳腺癌已显示出很高的治愈率,但复发和耐药性案例时有发生。为了深入理解乳腺癌发生发展的分子机制,构建研究乳腺癌的创新模型显得非常有必要。


器官芯片是一种新兴的构建体外模型的技术,它结合微流体和组织培养方法,在芯片上构建器官生理微系统,包含组织界面、生物流体、机械力等器官微环境关键要素。其中机械力和流体是组织发育和形态维持的关键因素,细胞通过将机械信号和力学信号转换为指导重要细胞功能的生化信号。


重现乳腺癌的异质性


基于对复杂肿瘤细胞研究的需求,乳腺癌器官芯片平台被研发出来用于还原乳腺癌疾病进展的过程。为了重塑乳腺癌的异质性,多种相关细胞被纳入进来,模型的丰富性得到进一步改善。T细胞的参与使乳腺癌的病理机制得到深入探究,异质性原因也得到了部分解释。

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图1. 乳腺相关细胞组成


模仿肿瘤间质的相互作用


除了细胞间的通讯,肿瘤间质也存在着复杂的相互作用,主要包括乳腺上皮肿瘤和细胞外基质之间的作用。研究表明,随着肿瘤的进展,基质结构、成分的变化对介质渗透和药物递送产生非常重要的作用。在一项研究中,Gioiella 等人[1] 通过在灌注的微流控芯片上重塑肿瘤外基质开发乳腺癌模型。该芯片有两个细胞隔室,每个隔室接种乳腺癌微组织或正常基质微组织。该研究提出的微流体装置提供了一个功能强大的体外模型,该模型能够再现乳腺癌侵袭期间通过细胞-细胞介导的串扰、细胞-细胞激活肿瘤基质和ECM 改造的病理过程,为药物开发提供了新的工具。

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图2. Gioiella[1]等构建的基于基质重塑的乳腺癌器官芯片模型


重塑转移的过程


乳腺癌诱发的死亡大多数是癌症转移到其他部位的结果。癌症的转移是一个复杂的病理生理过程,取决于肿瘤微环境的成分与癌细胞本身之间的相互作用。最近的研究表明乳腺癌转移的主要靶器官是肺、肝、骨、脑和淋巴结。Bersini等[2]使用基于 3D 的芯片模型来监测跨内皮细胞和乳腺癌细胞迁移到骨骼中的过程。该模型由含有骨分化的凝胶通道组成,接种在基质胶中的 hBM-MSC 骨衍生细胞形成骨通道。内皮细胞接种于中央培养基通道以产生单层,乳腺癌细胞流入同一通道。

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图3. Bersini][2]等人构建的用于研究乳腺癌转移的管状模型


抗乳腺癌药物筛选


乳腺癌的治疗通常包括手术切除肿瘤、放疗、化疗和激素治疗。由于临床前研究缺乏对毒性和药效的有效准确评估,进入临床试验阶段的药物中只有约27%获得批准在市场上使用。临床前研究使用的模型特别是动物模型,无法准确预测药物在人体中的真实反应。构建乳腺癌器官芯片平台模拟真实代谢过程,预测药物实际活性,可以为临床研究筛选出有价值的候选药物。


抗乳腺癌药物递送


药物代谢过程的瓶颈是其能否靶向递送至肿瘤发挥药效。理论上而言,抗乳腺癌药物对肿瘤内所有癌细胞的杀伤程度决定了治疗的有效性。但实际上药物的分布取决于乳腺肿瘤脉管系统的结构和功能以及药物本身的运输特性。基于改善递送方式的的抗癌疗法需要使药物穿过复杂的脉管系统并在穿过内皮屏障最终到达肿瘤区域。为了准确评估抗乳腺癌药物的功效、毒性、和体外递送特征,器官芯片平台需要模拟与相关的关键生理特征,包括药物转运到靶器官、肝相关的生物活化和代谢,以及药物诱导的抗肿瘤细胞毒作用。


代谢、药效和耐药性


许多口服抗癌药物在发挥其治疗作用之前需要先经过肝脏代谢。然而,由于传统的乳腺癌模型缺乏器官-器官相互作用,因此难以直接确定产生的药物代谢物的量和对其他器官的细胞毒性。侯宇[3]等构建了一种高通量的肝脏微组织和乳腺肿瘤细胞共培养微阵列芯片,该芯片由一块肿瘤阵列芯片和一块肝脏微组织阵列芯片组成。肝芯片的孔中接种了肝细胞和内皮细胞,而肿瘤芯片设计为的结构十字形突起,为了锚定肿瘤细胞防止其脱落。该设计还允许乳腺癌细胞直接接触肝芯片的细胞。抗癌药物表柔比星、阿霉素在乳腺肿瘤细胞中的抗癌生物活性得到比较和评估,而且这些化合物在肝脏中的毒性也能同时得到评价。该模型为研究乳腺癌的代谢过程和药物药效基础提供了新的工具,有望于应用到基于乳腺癌和肝微组织共培养模型的药物筛选中去。

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图4. 侯宇[3]构建的肝脏乳腺癌共培养阵列芯片


综上所述,乳腺癌器官芯片模型相比于传统的体外系统具备多重优势,包括重现乳腺癌的异质性、模仿肿瘤间质的相互作用和重塑转移的过程,能够适用于药效、递送和代谢相关研究。这些模型制造成本低,开发速度快,体积小,适用于高分辨率成像,可以具备很高的通量。值得注意的是,虽然单个器官芯片模型在生理体外仿生学领域尚未达到复杂程度,但是体内的疾病进程往往是多时空的复杂过程,所以多个器官芯片模型的联用将提供更准确的预测结果。


基于器官芯片的行业标准正在逐步建立之中,大橡科技也积极提交了自研的器官芯片产品模型数据,用于相关标准的制定。大橡科技目前成熟的器官芯片模型主要包括血脑屏障模型、肺模型、肝模型、结直肠模型、小肠模型、肾小管模型、肿瘤-CAF共培养模型和肿瘤免疫模型,涵盖了多个癌种和肿瘤相关的重要病理模型,为药物开发提供了新的技术平台支持。


参考文献


[1] Gioiella, F., et al., An Engineered Breast Cancer Model on a Chip to Replicate ECM‐Activation In Vitro during Tumor Progression. Advanced healthcare materials, 2016. 5(23): p. 3074-3084.


[2] Bersini, S., et al., A microfluidic 3D in vitro model for specificity of breast cancer metastasis to bone. Biomaterials, 2014. 35(8): p. 2454-61.


[3] Hou, Y., et al., An integrated biomimetic array chip for high-throughput co-culture of liver and tumor microtissues for advanced anticancer bioactivity screening. Lab Chip, 2020. 20(14): p.2482-2494.