首页 > 资讯 > 公司新闻 > 文章发表|基于器官芯片技术构建肿瘤类器官模型,推动肿瘤精准治疗迈入更高水平
文章发表|基于器官芯片技术构建肿瘤类器官模型,推动肿瘤精准治疗迈入更高水平
2022-09-09 92

导读:

近日,北京大橡科技有限公司联合北京大学人民医院、北京大学以及默克创新中心等研究者,共同发表了一种基于嵌套式微阵列器官芯片的类器官培养体系(类器官芯片)。与传统孔板培养平台相比,类器官芯片不仅促进了类器官的生长,同时提高培养体系的稳定性,为肿瘤精准治疗提供了一个快速、可重复性的新型药物筛选平台。


肿瘤精准医疗指通过预测患者对不同药物的响应情况,为该患者寻求有效性和安全性最高的治疗方法。当前利用高通量测序技术(NGS)检测肿瘤突变基因,而使用靶向药物治疗的方式被视为肿瘤精准医疗的常规手段。但是,不同肿瘤的生物学行为差异较大,且并非所有肿瘤都具有明确的驱动基因,因此不同类型肿瘤样本检测出的可靶向作用基因的变异比例高低不一,有研究表明只有少部分患者可以通过NGS获益,大部分患者的治疗状况并未得到有效改善。

另一种实现肿瘤精准医疗的手段,有别于NGS从“因”推“果”的过程,而是直接基于“果”(表型)的方式,直观检测不同药物对患者肿瘤的杀伤结果,从而找到最佳的用药方案。患者来源的异种移植模型(PDX)已被用于此种方式,但PDX存在耗时长、模型构建成功率低以及成本高的局限性,极大限制了其临床应用。

患者来源的类器官(PDO)作为一种创新的高仿生模型,因其能很好地保留肿瘤组织的细胞结构、分子特征,且其药物敏感性检测在预测患者疗效中的准确性较高,同时具有体外操作周期短等诸多优势,因而在临床应用中愈发受到青睐。2022年6月,由多位临床专家共同编写的《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识(2022年版)》正式发布,也充分肯定了PDO在肿瘤精准医疗中的潜力。

微信截图11.png

尽管PDO已经在临床治疗方面取得令人瞩目的进展,但目前基于孔板的传统PDO培养方式,存在生长速度缓慢、类器官均一性差、药效结果可重复性低等诸多弊端,在实际应用中存在较大的局限性。因此业界也在不断探寻、迭代新的PDO培养体系,以求提高其时效性、稳定性。

近日,北京大橡科技有限公司联合北京大学人民医院、北京大学以及默克创新中心等研究者,共同发表了一种基于嵌套式微阵列器官芯片的类器官培养体系(类器官芯片)。与传统孔板培养平台相比,类器官芯片不仅促进了类器官的生长,同时提高培养体系的稳定性,为肿瘤精准治疗提供了一个快速、可重复性的新型药物筛选平台。

微信截图12.png


  类器官芯片结构及模型构建示意图  

微信截图13.png

图中展示了芯片的一个单元的横截面结构图,在芯片底部嵌套的微孔内可以加入50% matrigel和类器官的混合物,从而进行类器官的3D培养;上方储液层可以添加待测药物(a);同时展示不同培养平台上类器官的生长动力学差异(b)。芯片的特殊结构设计确保类器官能够以一种集中和可控的方式生长。


  类器官芯片促进类器官生长效率和稳定性  

微信截图14.png

研究者们首先在类器官芯片上构建了小鼠小肠和结肠类器官(a),并比较了不同培养体系下,肠道类器官的出芽率(b)和生长面积(c),以及不同接种密度(每微升细胞)下类器官的生长曲线(d),可以发现在类器官芯片培养体系下,类器官的生长速度有了明显的提升。

同时对比了不同培养平台中类器官ATP的CV值差异(e)和类器官大小(f),可以看到类器官芯片显著提高了类器官培养的稳定性。这些结果表明,类器官芯片可以为类器官培养提供精确控制的微环境,一方面提高了类器官培养的速度,减少了类器官精准医疗的服务周期,在患者宝贵的治疗窗口期内更快速的为患者找到有效的治疗方式;另一方面提高了结果的稳定性,使得药效结果更具有准确性。


  类器官芯片的高临床一致性  

微信截图15.png

研究者在类器官芯片上构建了患者来源的结直肠癌类器官,发现在培养到第7天时,类器官直径即达到100微米,即可满足药物筛选的需求(a)。同时研究者也对PDO和患者原代肿瘤组织进行相应的生物学表征:基于病理学的检测,类器官芯片在组织形态以及肿瘤特异性标志物表达方面均与原始样本具有高度的一致性(b);通过全外显子分析,类器官芯片较好保留了原始样本的基因拷贝数(c)、点突变特征(d)以及癌症驱动基因(e)。高临床一致性确保类器官芯片的药效学结果可以反映患者个体的真实用药情况,提高患者的临床获益。


  类器官芯片平台用于肿瘤精准治疗  

微信截图16.png

最后,研究者们在类器官芯片上建立了3位患者的PDO模型,并选用了9种临床上常见的结直肠癌治疗方式,用于药物敏感性筛选(a-i)。可以发现不同患者对于药物的耐受性具有较大差异,也再次印证肿瘤患者间的异质性(j)。尤为重要的是,类器官芯片的药效学结果具有非常高的稳定性,平均CV低于10%(k),Z因子约为0.75(l),因此类器官芯片为药物筛选提供了一个可重复的平台,同时也再现了个别患者对抗癌药物的异质性反应。

微信截图17.png

同时对比3位患者实际临床用药,基于类器官芯片的PDO模型筛选出的药物在实际临床中均取得了良好的治疗效果。


  关于大橡科技  

北京大橡科技有限公司成立于2018年,总部位于北京,是中国领先的研发和生产人体类器官芯片的高科技公司,致力于推动和引领类器官芯片在新药研发、疾病建模和个体化精准医疗等领域的广泛应用。公司期望提供更精准、更高效、更经济的药物研发解决方案和创新、仿生的临床精准用药标准化平台,推动人类健康事业发展。